La discussion amorcée par Galilée sur les qualités (ou attributs) premières et secondes a été reprise par René Descartes, puis par John Locke et Gottfried Wilhelm Leibniz. C'est une tentative pour asseoir la connaissance du Monde sur une base quantifiable, celle des « qualités premières ».
Les Principes de la philosophie (Descartes, 1644) donnent une définition de cette opposition : « Nous saurons que la nature de la matière, ou du corps pris en général ne consiste point en ce qu'il est une chose dure ou pesante, ou colorée, ou qui touche nos sens de quelque autre façon, mais seulement en ce qu'elle est une substance étendue en longueur, largeur et profondeur » (Descartes, Principes de la philosophie, II, Paragraphe 4). La seule qualité première de la substance étendue est l'extension.
Chez René Descartes, il y a plusieurs versions concernant les qualités secondes. Dans les Sixièmes Réponses, il énonce que « les couleurs, les odeurs, les saveurs, et autres qualités semblables ne sont rien d'autre que des sentiments et n'ont aucune existence hormis de ma pensée ». Mais, dans les Principes, on note qu'elles pourraient être dans la « configuration des corps » qui auraient ainsi le pourvoir de causer dans l'esprit une idée de qualité seconde.
Pour John Locke, la relation entre nos idées et les corps est conçue subtilement. Une idée a une cause externe à nous, mais nous ne savons rien de l'essence de cette cause externe. Concernant le sensible et les qualités secondes, nos idées s’accordent avec la réalité des choses, car « elles sont en nous les effets des pouvoirs attachés aux choses extérieures, établis par l'auteur de notre être pour produire en nous telles ou telles sensations, ce sont en nous des idées réelles par où nous distinguons les qualités qui sont réellement dans les choses mêmes » (1690, Essai sur l'entendement humain, II, XXX, §2).
Pour les qualités premières, qui sont des idées obtenues par abstraction, elles ont bien un rapport avec les corps, car il est impossible de penser un corps sans qualité première. Les qualités premières sont, selon John Locke, la solidité, l'étendue, la figure, le mouvement, le repos, et le nombre. Locke ne modifie donc pas la distinction de Descartes, mais il la place dans un contexte empirique : connaître est le résultat d'un processus d'abstraction des données issues de l'expérience.
L'inconvénient de cette opposition, c'est qu'elle a induit une tendance à évincer de l'étude scientifique la partie du monde correspondant aux qualités secondes. Le réel a été assimilé aux qualités premières, c'est-à-dire à l'organisation physique du monde. La science moderne a longtemps mis de côté ce qui correspond aux qualités secondes, si bien que l'étude du vivant, de la société, de l'homme, ont été retardées.