Logo825 94


Les médicaments psychotropes
Utilisation pratique et conséquences anthropologiques 

 

Les médicaments psychotropes sont des molécules ayant des effets psychiques et qui sont utilisées à titre thérapeutique. Nous allons brièvement donner une vue d'ensemble de leur utilisation pour ensuite nous intéresser aux conséquences anthropologiques de cet usage, les deux ne pouvant pas vraiment être dissociés dans la mesure où la psychopathologie concerne l'Homme. L'action de ces médicaments montre l'importance du fonctionnement neurobiologique dans le vécu et dans les comportements humains, mais l'analyse fine de leurs effets laisse entrevoir une marge dans laquelle l'autonomie de la pensée peut se situer.

 

Pour citer cet article :

Juignet Patrick. Les médicaments psychotropes. Philosophie, science et société. 2021. https://philosciences.com/507

 

Plan :


  1. Les neuroleptiques
  2. Les antidépresseurs
  3. Les anxiolytiques
  4. Les hypnotiques
  5. Les régulateurs de l'humeur
  6. La forte complexité de la neurophysiologie
  7. La psychopharmacologie n'a pas d'implication réductionniste
  8. Conclusion

 

Note : Les informations données ci-dessous sont celles communément admises en médecine dans les années 2010 -2020 et que j'ai pu vérifier dans ma pratique de psychiatre. Les données purement pharmacologiques viennent des publications des laboratoires pharmaceutiques, d'articles de revues, du site web de l’Agence Française de Sécurité sanitaire des Produits de Santé et de la monumentale Psychopharmacologie essentielle citée en bibliographie. L'évolution rapide des savoirs peut donner lieu à des insuffisances que l'on voudra bien excuser

 

Texte intégral :

1. Les Neuroleptiques

Définition des substances dites neuroleptiques

Le terme de "neuroleptique" a été proposé par Delay et Deniker en 1957. Il désigne des molécules ayant une action neurobiologique qui se traduit cliniquement par les effets suivants :

1/ Effets cliniques psychiques : ataraxique (effet anxiolytique, apaisant, sédatif, avec conservation des capacités intellectuelles), antidysleptique (diminution du délire et des hallucinations), antiautistique (diminution de l'apragmatisme, de l'athymhormie, et du retrait).
2/ Effets cliniques somatiques de type d'hypothermie, d'akinésie et hypertonie, et enfin antiémétique.

Commencer par eux est intéressant, car on voit très bien le principe de la définition des substances psychotropes. Elle se fonde sur une corrélation entre le médicament et les effets cliniques. Les mécanismes d'action par des modifications neurochimiques sont laissées de côté, car, au moment de la découverte de l'action du premier neuroleptique (le largactil), on les ignore. Le modèle épistémologique de base, qui est le même pour tous les médicaments psychotropes, est le suivant :

molécule → effet neurochimique mal connu et momentanément mis de côté →  constatations cliniques sur le vécu et les comportements

La corrélation entre les effets de la molécule et les comportements est prouvée par des essais en double aveugle et contre placebo, qui sont là pour contrebalancer les biais relationnels et subjectifs dont on sait qu'ils interviennent fortement.  

L'action neurobiologique

Paul Janse (1970) a mis en évidence une structure chimique commune aux neuroleptiques. Elle est constituée d'un noyau benzénique relié par l'intermédiaire d'un segment (variable) à deux atomes de carbone liés à un azote. Cette structure n'acquiert son efficacité que lorsqu'elle s'organise dans l'espace selon une conformation proche de celle de la dopamine.

Les neuroleptiques agissent principalement sur le système dopaminergique de l'encéphale. Ils ont une action antagoniste par blocage des récepteurs. Le récepteur D2 est considéré comme la cible élective des neuroleptiques. Les nouveaux neuroleptiques dits "atypiques", en plus des effets D2, ont un effet sur les récepteurs D3, D4, 5-HT2 et 5-HT3. Par exemple, la clozapine (Léponex*) agit préférentiellement sur le récepteur D4 et en outre elle a peu d'effets extrapyramidaux. Certains bloquent aussi les récepteurs alpha 1 adrénergiques.

Le mécanisme d'action neurobiologique exact est inconnu, car le blocage des récepteurs entraîne des mécanismes de régulation complexes. Il existe quatre voies dopaminergiques centrales : mésolimbique, mésocarticale, nigrostriée et tubéro-infundibulaire. On sait que dans les semaines qui suivent l’administration répétée d’un traitement neuroleptique, l’activité neuronale diminue dans ces voies ainsi que le turn-over dopaminergique. 

Une classification sommaire

La classification n'est pas facile, parce que les types chimiques et les effets ne sont pas toujours concordants. De plus, une même molécule a plusieurs effets et ceux-ci varient selon la dose. Par exemple, certains, comme le Piportil*, sont déshinibiteurs à faible dose et sédatifs à forte dose. Diverses classifications des neuroleptiques ont été proposées : Delay et Deniker (1961), Lambert et Revol (1960) , Bobon (1972 et 1975), Deniker et Ginester (1976). Nous allons, pour nous repérer, nous placer d'un point de vue pratique et nous fier aux effets dominants.

- Pour un effet plutôt sédatif et anxiolytique permettant un apaisement, on utilise la lévomépromazine (Nozinan*) ou la cyamépromazine (Tercian*). L'alimémazine (Théralène*) est principlement sédatif et utilisé comme somnifère. Ces effets sont linéaires en fonction de la dose et ont lieu dans l'heure qui suit.
- Pour un effet plutôt antidysleptique, on se sert de l'halopéridol (Haldol*), de la Fluphénazine (Moditen* et Modécate*). L'apparition de l'effet demande plusieurs semaines.
- Pour un effet mixe antidysleptique et sédatif nous avons la chlorpromazine (Largatil*) ou parmi les nouveaux la loxapine (Loxapac*). L'olanzapine (Zyprexa *) est efficace dans la manie.
- Pour un effet plutôt antiautistique on se sert du flupentixol (Fluanxol*) , de la pipotiazine (Piportil*), ou de l'amisulpiride (Solian*) à faible dose.
- Si on recherche un effet antidélirant et antiautistique à long terme sur la schizophrénie, on choisira plutôt les nouveaux neuroleptiques dits "atypiques" tels que la rispéridone (Risperdal), l'aripiprazole (Abilify*) ou la loxapine (Loxapac*). L'olanzapine (Zyprexa*) semble aussi stabiliser l'humeur et est indiqué dans la manie.

La clozapine (Léponex*), en raison du risque d'agranulocytose, est strictement réservée aux schizophrénies chroniques sévères, évoluant depuis au moins 2 ans, et résistant aux autres neuroleptiques.

Les indications et les effets cliniques

Ils sont indiqués dans ce que nous avons appelé les maladies multifactorielle dont la principale détermination est neurobiologique. Les schizophrénies constituent l'indication principale. Le traitement par neuroleptique a un effet symptomatique immédiat, mais aussi partiellement curatif. Il améliore l'évolution de la schizophrénie de manière favorable. Le traitement prévient les rechutes et doit donc être pris en continu. En cas de difficulté d'observance, on peut employer les formes retard.

Les épisodes maniaques voient leurs manifestations diminuées par les neuroleptiques. Les bouffées délirantes aiguës voient leur intensité diminuée et la rémission est accélérée.

Les divers délires des personnalités psychotiques (non schizophrènes) sont abrasés, mais les idées persistent ce qui est un indication intéressante du rapport entre niveau neurobiologique et niveau cognitif et représentationnel. L'intensité, la prévalence, le risque de conséquences fâcheuses, l'émotion, liés aux idées délirantes disparaissent, mais l'idée persiste et elle est considérée comme plausible. 

Sur le plan du comportement, l'agitation et l'agressivité dans diverses circonstances sont apaisées.

2. Les antidépresseurs

Définition des antidépresseurs

L'imipramine a été la première molécule reconnue comme antidépressive par le psychiatre suisse Kuhn. Il a décelé cette activité par hasard, lors d'un essai clinique.

Les antidépresseurs sont des molécules ayant une action neurobiologique qui se traduit cliniquement par les effets suivants :
- diminution de la tristesse de l'abattement,
- diminution des craintes et du pessimisme,
- diminution de l'apragmatisme et du retrait.

Action neurobiologique

La neurophysiologie des états dépressifs est mal connue. Les antidépresseurs agissent en inhibant la recapture de noradrénaline et/ou de la sérotonine, l'un ou l'autre effet pouvant être prépondérant selon la classe de molécule. Ils agissent soit par l'intermédiaire de la molécule mère, soit par l'un de ses métabolites.

Le mécanisme exact de l'action antidépressive n'est pas connu, car l'effet biochimique est rapide, alors que l'amélioration de l'humeur n'apparaît qu'en deux ou trois semaines. Ce décalage laisse supposer l'intervention de mécanismes indirects.

L'hypothèse actuelle est que l'action biochimique diminuerait le nombre des récepteurs ß-adrénergiques centraux. En effet, ceux-ci seraient augmentés chez les déprimés en réaction à un déficit en catécholamines. Cette hypothèse demande à être confirmée.

Classification et effets de chaque classe

Les antidépresseur sont hétérogènes et difficiles à classer. On peut les regrouper de la manière suivante :
 - Les traditionnels de type imipraminique
 - Les récents qui inhibent spécifiquement la recapture de la sérotonine
 - Les mixtes qui inhibent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
 - Les inhibiteurs d'une enzyme, la monoamine oxydase
 - Les divers inclassables

Les traditionnels imipraminiques

Ces antidépresseurs agissent en inhibant la recapture de noradrénaline et de le sérotonine. L'imipramine est le chef de file de ces antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques, qui sont appelés "imipraminiques". La plupart possède en plus un effet antihistaminique H1, susceptible d'expliquer leur effet sédatif.

Les imipraminiques autorisés en France sont : Imipramine (Tofranil*), Clomipramine (Anafranil*), Amitriptyline Laroxyl*, Doxépine (Quitaxon*), Maprotiline (Ludiomil*) , Amoxapine (Défanyl), Dosulépine (Prothiaden*). La trimipramine (Surmontil*) est un dérivé tricyclique qui a un effet noradrénergique dominant et possède, en plus à dose élevée, un effet neuroleptique.

Ils ont des effets indésirables assez prononcés, si bien qu'ils sont employés en seconde intention.

Les substances inhibant sélectivement la recapture de la sérotonine

Ils agissent en inhibant la recapture de la sérotonine par le neurone présynaptique, si bien que la concentration de sérotonine au niveau de la synapse augmente.

Les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (ISRS) autorisés en France sont : la fluoxétine (Prozac*), la fluvoxamine (Floxyfral*), la paroxétine (Déroxat*, Divarius*), le citalopram (Séropram*), l'escitalopram (Séroplex*), la sertraline (Zoloft*).

L'extrait de millepertuis a une activité antidépressive. On pensait que la molécule active du millepertuis était l'hypericine, mais il semblerait que ce soit l'hyperforine qui inhibe la recapture de sérotonine. Il est commercialisé en France sous les noms de Procalmil*, Arkogélules Millepertuis*, Elusanes Millepertuis*, Mildac*. L'extrait de millepertuis est un inducteur enzymatique du cytochrome CYP3A4 et peut abaisser la concentration d'autres médicaments métabolisés par le même cytochrome.

Le effet indésirables des IRS sont modérés et variables d'une personne à l'autre ; citons au hasard les nausées, la nervosité et l'insomnie.

Les substances à effet noradrénergique et sérotoninergique

Ces antidépresseurs agissent en inhibant la recapture de noradrénaline et de le sérotonine (de manière variable selon le produit).

Les produits autorisés en France sont : milnacipran (Ixel*), venlafaxine (Effexor*), duloxétine (Cymbalta*), mirtazapine (Norset*). Le milnacipran (Ixel*) expose à des troubles cardiaques et urinaires.

- La venlafaxine (Effexor*) inhibe, de plus, la recapture de dopamine. Elle peut entraîner une élévation de la pression artérielle diastolique, ainsi qu'une nervosité et une anorexie. Ses effets indésirables sont probablement en relation avec sa structure de type amphétaminique.
- La duloxétine (Cymbalta*) est un inhibiteur de la recapture de sérotonine et de noradrénaline ayant les indications dans états dépressifs et dans les douleurs neuropathiques chez les diabétiques. La duloxétine (Cymbalta*) expose à des atteintes hépatiques.
- La mirtazapine (Norset*) a un effet adrénergique (par antagonisme a2) et inhibe de plus les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 et 5HT3 et les récepteurs H1 de l'histamine, ce dernier effet pouvant expliquer son action sédative. Un effet indésirable fréquent de la mirtazapine est la prise de poids. Elle peut également donner des neutropénies parfois sévères.

Les substances diverses non classées

La tianeptine (Stablon*) , chimiquement proche de l'amineptine, a un effet antidépresseur sans inhiber la recapture de dopamine. Elle a cependant des effets dopaminomimétiques dont les mécanismes restent mal précisés. La tianeptine (Stablon*) expose à des dépendances et à des atteintes hépatiques et cutanées.

Le bupropion, (Zyban*) inhibe la recapture de sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine. Il est maintenant utilisé comme aide au sevrage tabagique sous une présentation à libération prolongée. Sa structure chimique est de type amphétaminique, proche de celle du diéthylpropion ou amfépramone qui a longtemps été utilisé comme anorexigène, provoque un énervement et il est tératogène. Ses effets indésirables les plus fréquents sont insomnie, anxiété et bouche sèche et doivent faire surveiller son emploi. En cas de surdosage peuvent apparaître des convulsions, des hallucinations, des nausées ou vomissements, une tachycardie.

La miansérine (Athymil*) augmente la concentration de noradrénaline au niveau synaptique par augmentation de sa libération, (en inhibant les récepteurs a2 présynaptiques). Elle a de plus un effet antihistaminique H1 pouvant expliquer son effet sédatif, mais il est dépourvue d'effet atropinique.

Les substances inhibant le catabolisme des monoamines

La principale voie d'inactivation de la sérotonine, mais aussi des autres monoamines (noradrénaline et dopamine), est la désamination oxydative assurée par les monoamines oxydases ou MAO. Il existe deux enzymes inhibitrices de la MOA-A et de la MAO-B. La MAO-A inactive préférentiellement la sérotonine. Les produits que empêchent cette dégradation ont un effet antidépresseur. 

Les deux IMAO autorisés sont : iproniazide (Marsilid*) ; moclobémide (Moclamine*). 

Les premiers médicaments, qui inhibaient à la fois la MAO-A et la MAO-B, sont appelés inhibiteurs non spécifiques ou non sélectifs. C'est le cas de l'iproniazide (Marsilid*). Son action est irréversible. Il a de nombreux effets indésirables (les IMAO non sélectifs engendrent une hypotension permanente et posturale, des crises hypertensives, des troubles neurologiques divers) qui apparaissent par association à d'autres médicaments, notamment des sympathomimétiques ou des morphinomimétiques, ou une alimentation riche en tyramine. En raison de ces risques, l'iproniazide est déconseillée.

La Moclamine* qui inhibe le catabolisme de la sérotonine est d'un emploi plus facile. Son effet antidépresseur serait équivalent à celui de la fluoxétine, mais apparaîtrait plus rapidement. L'intérêt d'une inhibition sélective A ou B est de laisser persister l'une des activités A ou B, qui reste suffisante pour détruire la tyramine, ce qui diminue les effets indésirables comme les accès hypertensifs.

Ces médicaments ne sont plus utilisés en première intention du fait des risques encourus et des effets indésirables.

Emploi des antidépresseurs

L'indication principale est constituée par les syndromes dépressifs d'intensité moyenne ou importante (mélancolie). On fait souvent référence à l'adjectif "caractérisé", c'est-à-dire répondant aux critères du DSM 4 pour qualifier des syndromes assez prononcés. L'efficacité est assez bonne, mais s'il y a une cause psychique récurrente elle refait son effet dépressogène . 

Certains de ces médicaments sont utilisés dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs, des attaques de panique, de la phobie sociale ou encore parfois employés dans le syndrome de stress post-traumatique (viol, accident, catastrophe...).

Le choix est difficile, car les effets individuels sont variables. Un antidépresseur, même s'il est pris à la même posologie et dans les mêmes conditions, peut être présent à des concentrations plasmatiques très différentes d'un malade à l'autre. La réaction neurophysiologique n'est pas nécessairement la même.

3. Les anxiolytiques

Définition des substances anxiolytiques

Le méprobamate a été utilisé dès 1955 et la première benzodiazépine (le chlordiazépoxide) a été introduite dans la thérapeutique en 1960. Les propriétés de ces produits étaient appelées alors "tranquillisantes".

Il s'agit de molécules ayant une action neurobiologique qui se traduit cliniquement par la diminution de l'anxiété et des manifestations somatiques associées. Elles modèrent l'agressivité, les réactions de stress et l'inhibition lors des situations ressenties comme inquiétantes.

Action neurobiologique

La neurophysiologie des états anxieux est mal connue et il n'est pas prouvé qu'elle résulte d'un dysfonctionnement du système GABA-ergique. Le mécanisme exact des effets anxiolytiques n'est pas bien connu non plus. On suppose que parmi les récepteurs à l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), ce sont les récepteurs du genre A, de sous-type oméga-1, qui ont un effet anxiolytique.

Classification et effets de chaque classe

Nous répartirons les anxiolytiques en deux catégories, les benzodiazépines et les autres.

Les benzodiazépines

La structure chimique «benzodiazépine» est commune à un très grand nombre de molécules qui se différencient par la présence de substituants différents.
 
Action biochimique :
La plupart des benzodiazépines sont des agonistes du GABA, acide aminé qui favorise l'ouverture du canal Clore post-synaptique. Les benzodiazépines qui agissent de cette manière ont des propriétés pharmacologiques communes : elles sont anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, myorelaxantes et peuvent avoir un effet amnésiant. Il existe des différences selon la rapidité et la durée d'action qui expliquent leurs indications préférentielles.

Il y a d'autres effets biochimiques que nous passerons sous silence, car ils ne sont pas utilisés en thérapeutique dans le cadre de l'anxiété. Nous verrons ici uniquement les benzodiazépines anxiolytiques.

Les médicaments autorisés en France sont : Diazépam (Valium*) ; Bromazépam (Lexomil*) ; Nordazépam (Nordaz*) ; Oxazépam (Séresta*) ; Clorazépate (Tranxène*) ; Clobazam (Urbanyl*) ; Clotiazépam (Vératran*)  ; Alprazolam (Xanax*) ; Loflazépate (Victan*) ; Prazépam (Lysanxia*) ; Lorazépam (Témesta* )

D'une manière générale, les benzodiazépines et leurs métabolites ont une durée d'action et une demi-vie longue (de 6 à 12 heures). Le métabolisme des benzodiazépines anxiolytiques est caractérisé par l'existence de nombreux métabolites actifs.

Dans l'ensemble, les benzodiazépines sont des médicaments bien tolérés. Elles n'ont pas d'effet atropinique (anticholinergique), mais divers effets indésirables sont à prendre en compte.

Les divers autres anxiolytiques

Le chlorhydrate d'étifoxine (Stresam*) augmente les transmissions GABAergiques par liaison aux récepteurs GABA-A sur un site distinct de celui des benzodiazépines. Anxiolytique, il est dépourvu d'effets sédatifs et myorelaxants. Indiqué dans les manifestations psychosomatiques de l'anxiété notamment à expression cardiovasculaire.

Le captodiame (Covatine*) aux propriétés sédatives et antispasmodiques, n'est presque plus utilisé.

L'hydroxyzine (Atarax*) a de nombreuses propriétés pharmacologiques. Il est sédatif, anxiolytique, antihistaminique H1, anesthésique local, antispasmodique et atropinique (risque de glaucome, etc). C'est un dérivé de la pipérazine (neuroleptique). L'hydroxyzine inhibe l'activité de certaines régions subcorticales et produit une diminution de l'anxiété et de l'émotivité. La durée d'action est de 6 à 8 heures. Les effets indésirables possibles sont la sédation excessive et les effets atropiniques. L'Atarax n'est pas myorelaxant. Il aurait des effets négatifs sur la mémoire.

La buspirone (Buspar*), anxiolytique à impact sérotoninergique, a été commercialisée ces dernières années et pourrait être le chef de file d'une nouvelle classe d'anxiolytiques, sans effet GABAergique. La buspirone se lie aussi avec des récepteurs dopaminergiques en bloquant les sites présynaptiques. La buspirone a un faible pouvoir d'inhibition sur l'activité motrice, elle n'est pas anticonvulsivante, ni myorelaxante. Le délai d'action est de 1 à 3 semaines.
Ses effets indésirables sont : somnolence, effets atropiniques à fortes doses, effets sérotoninergiques en début de traitement. Contre-indications : glaucome, grossesse au cours du premier trimestre et allaitement, association déconseillée avec l’érythromycine et l’itraconazole qui diminuent le catabolisme hépatique de la buspirone.

En phytothérapie, on utilise l'Euphytose* (passiflore, balotte, valériane, aubépine) et la Spasmine* (valériane, aubépine) sont des mélanges de plantes réputées sédatives. L'efficacité est légère, mais il n'y a pas d'effets indésirables. À éviter toutefois pendant la grossesse et l'allaitement.

 Emploi des anxiolytiques

L'indication principale est constituée par le traitement symptomatique de l'anxiété afin de favoriser l'adaptation à une situation difficile. Le traitement doit être transitoire (Voir l'article : Angoisse Dépression Excitation).

Il est a noter que la diminution de l'angoisse n'affecte pas les contenus idéiques. Par exemple, la personne angoissée par la perte de son emploi ou par son divorce continuera à y penser dans les mêmes termes en le considérant comme injuste et inacceptable, mais sans ressentir d'anxiété. Ceci est un argument en faveur d'une autonomie de la pensée.

4. Les hypnotiques

Définition des substances hypnotiques

Il s'agit de molécules ayant une action neurobiologique qui induit ou prolonge le sommeil. La première à être utilisée est l'hydrate de choral à la fin du XIXe siècle. Puis vinrent les barbituriques, puis les benzodiazépines. On n'est plus vraiment dans la catégorie des médicaments psychotropes (qui agissent sur le psychisme), mais de molécules qui ont une action physiologique sur le sommeil. 

Action neurobiologique

La neurophysiologie des hypnotiques est mal connue. Les benzodiazépines ont une action Gabaergique. Les antihistaminiques se fixent sur les récepteurs cérébraux de type H1.

Classification et effets de chaque classe

Les hypnotique actuels autorisés se répartissent en deux catégories chimiques, les benzodiazépines et les antihistaminiques.

Les benzodiazépines 

Elles favorisent l'endormissement et en général prolongent la durée du sommeil. Lors d'une utilisation prolongée, leur effet hypnotique s'atténue mais ne semble pas disparaître. La qualité du sommeil obtenue sous BZD, sur le plan électroencéphalographique, est proche du sommeil naturel. Cette caractéristique ne doit pas servir d'argument pour élargir leur prescription, car une utilisation prolongée entraîne une dépendance rendant leur arrêt difficile. De plus, la qualité d'un hypnotique ne se juge pas seulement sur le sommeil, mais surtout sur l'éveil : état du sujet au réveil et durant la journée, somnolence ou non etc., et sur la possibilité d'effets indésirables dus à l'hypnotique.

Il est intéressant de classer ces molécules selon les temps de demie-vie pharmacologique c'est-à-dire la durée nécessaire pour perdre la moitié de la concentration plasmatique.
- Temps long : Nitrazépam (Mogadion*) 25 h ; Flunitrazépam (Rohypnol*) 20 h ;  Estazolam (Nuctalon*)  17 h ; Lormétazépam (Noctamide*) 10 h ;
- Temps moyen : Témazépam (Normison*)  8 h ; Loprazolam (Havlane*) 8 h ;
- Temps court : Zopiclone (Imovane*) 6 h ; Zolpidem (Stilnox*) 3 h Note : ces deux médicaments ont une action benzodiazépinique sans en avoir la structure chimique.

Les effets indésirables sont divers. Les benzodiazépines à effet très long retentissent sur le début de journée et peuvent s'accumuler. Les benzodiazépines à effet très rapide, pris à posologie élevée, peuvent provoquer des comportements automatiques, avec souvent une désinhibition conduisant à des actes inattendus associés à une amnésie antérograde. 

Certaines de ces molécules peuvent mettre hors circuit les capacités cognitives et laisser place à des comportements automatiques. Parmi les benzodiazépines hypnotiques, le triazolam est celui qui a l'effet le plus rapide et a le plus souvent été à l'origine d'effets indésirables de type amnésie-désinhibition-automatisme. Le triazolam (Halcion*) n’est plus commercialisé en France.

Les autres

Les autres médicaments autorisés en France sont les antihistaminiques H1: doxylamine (Donormyl*) 24h ; niaprizine (Nopron*) 24h, promethazine (Phénergan*). Un neuroleptique, l'alimémazine (Théralène*) 5h, est aussi utilisé et peut être une alternative intéressante aux benzodiazépines.

Emploi des hypnotiques

L'indication principale est constituée par le traitement symptomatique de l'insomnie rebelle. Le traitement doit autant que possible être transitoire. Il est préférable de n'utiliser qu'une molécule et d'éviter les médicaments à demi-vie trop longues.

5. Les régulateurs de l'humeur

Le lithium

Le lithium est utilisé pour son effet antimaniaque et pour la prévention des rechutes chez les patients souffrant d’une maladie maniaco-dépressive (trouble bipolaire). Il n’a aucun effet sur l'humeur en dehors de cette maladie.

La substance chimique et action neurobiologique

C'est un élément alcalin très facilement ionisable. On utilise un sel, le carbonate de lithium (Téralithe*, Lithane*). Le gluconate de lithium n'est plus commercialisé en France. 

Le lithium modifie le transport du sodium dans les cellules nerveuses et musculaires, il favorise le métabolisme des catécholamines et il inhibe la formation intracellulaire d’AMP cyclique. Le mode d’action biochimique spécifique par lequel le lithium agit sur la maladie maniaco-dépressive demeure en grande partie inconnu.

Emploi thérapeutique

Le lithium doit être utilisé exclusivement dans la maladie maniaco-dépressive lorsque le diagnostic est certain, ou dans les troubles dits "schizoaffectifs". Il protège le patient contre l'apparition des accès maniaques et mélancoliques. Au long cours, le traitement d'entretien permet d'éviter les deux types de rechutes, c'est sa principale indication.

Le médicament est actif dans les phases aiguës de manie, mais n'a aucun effet sur le syndrome mélancolique une fois celui-ci déclenché. Compte tenu des contraintes et dangers du médicament, il ne doit être utilisé que si le diagnostic est assuré.

Médicaments Normothymiques

Les produits et leur action neurobiologique

Les produits concernés sont l'acide valproïque (Dépakote*), le valpromide (Dépamide*), la carbamazépine (Tégrétol*), la lamitrogine (Lamictal*).

D'abord utilisés exclusivement comme antiépileptiques, ils sont maintenant prescrits à des doses plus faibles pour stabiliser l'humeur expansive.

L'acide valproïque et le valpromide inhibent l'entrée de sodium dans les neurones par les canaux sodium et favorise l'entrée de chlorure. Par ces deux mécanismes complémentaires, ils augmentent la polarisation de la cellule et diminuent son excitabilité. La carbamazépine diminue l'entrée de sodium dans le neurone et diminue ainsi son excitabilité.

Emploi thérapeutique

Ces médicaments ne sont pas indiqués dans le traitement de la dépression mélancolique, ni des dépressions réactionnelles, ni des dépressions chronicisée. Ils ont une action sur les crises maniaques et comme traitement d'entretien dans la maladie maniaco-dépressive (trouble bipolaire) et les schizophrénies dysthymiques. Par extension, on les utilise parfois pour stabiliser les personnalités sujettes à des accès de violence.

On utilise la carbamazépine (Tégrétol*) en première intention et l'acide valproïque (Dépakote*) ou le valpromide (Dépamide*) en cas de contre-indication ou d'intolérance au précédent. La lamotrigine (Lamictal*) commence aussi à être utilisé pour la prévention des rechutes dépressives et est indiqué dans le cas où celles-ci prédominent

6. La forte complexité de la neurophysiologie

Nous allons faire un brève évocation des mécanismes d'actions biochimiques des substances psychotropes. Toutes agissent sur le métabolisme des neuromédiateurs qui sont nombreux. Ces derniers se fixent sur des récepteurs et agissent aussi par l’intermédiaire de protéines (dites protéines G) ou par l’ouverture ou la fermeture des canaux ioniques. Ainsi la dopamine, la sérotonine, la noradrénaline, l’acétylcholine, le glutamate, le GABA-B, et l’histamine sont couplés aux protéines G, mais la sérotonine, l’acétylcholine, le glutamate, le GABA- A, sont couplés aux canaux ioniques. Ils sont plus ou moins dédiés à des réseaux neuronaux, mais pas de manière univoque.

Les réseaux neuronaux comportent au moins cinq niveaux de complexité. L'organisation entre neurones forme des réseaux qui eux-mêmes sont connectés et forment une organisation de degré variable. Au vu des connaissances actuelles, si l'on considère le neurone comme le niveau 1, le microcircuit péri-synaptique sera le niveau 2, le réseau local sera le niveau 3, le réseau régional le niveau 4 et enfin le réseau supra-régional le niveau 5. On sait qu'il existe une réorganisation anatomique et fonctionnelle de zones neuronales lors des apprentissages. On sait aussi et depuis peu que les cellules gliales participent aussi à la modulation et la neurotransmission.

Le but de cette évocation est de montrer la complexité des biodynamiques mise en jeux par les substances psychotropes et par conséquent l’absurdité des affirmations simplistes en la matière. Nous sommes dans un domaine ou règne la complexité. De plus, le croisement disciplinaire qui fait passer de la neuropharmacologie à la psychopathologie est délicat et impose des limites et des précautions méthodologiques (voir l’article sur le réductionnisme). La prudence est de mise.

Il est important de noter qui n'y a aucune explication causale de type : molécule ⇒ effet neurobiologique A > B > C > D  ⇒ comportement. Le modèle épistémologique de la psychopharmacologie clinique implique bien un déterminisme neurobiologique, mais il est considéré comme hypercomplexe et ne pouvant être explicité selon une causalité linéaire. Comme nous l'avons déjà dit, une molécule psychoactive induit une chaîne d'actions neurochimiques avec des rétroactions nombreuses et des couplages avec d'autres chaînes, si bien que l'effet global est difficile à évaluer.

7. Les effets cliniquement identifiables des psychotropes

L'évaluation qui est d'abord clinique montre des variations importantes selon l'effet considéré. Les modalités réactionnelles globales (comme par exemple l’inhibition et le ralentissement ou inversement comme l'excitation et l’agitation) ont en rapport très étroit avec la neurobiologie et peuvent être complètement modifiées de manière pharmacologique. Les émotions (comme par exemple l’angoisse, l’euphorie, la dépression, etc.), sont dans une relation assez étroite avec le fonctionnement neurobiologique car l'effet pharmacologique les concernant est certain. Mais avec un degré d’échappement, car leur déclenchement dépend souvent des circonstances.

Lorsque l’on se situe vers la pensée (rationnelle ou pas), il y a un degré d’autonomie qui devient plus important. Les état dépressifs s'accompagne de pensées pessimistes qui se dissipent lorsque l'humeur redevient bonne. Les substances psychotropes peuvent ralentir et annihiler la pensée ou au contraire l'accélérer. Mais on constate dans de nombreux cas que les contenus idéiques restent inchangés. Par exemple dans les cas d'idées délirantes celles ci peuvent perdre leur caractère intense et envahissant, mais persister selon des raisonnements plausibles.

De tout cela nous induirons que les relations entre le fonctionnement neurobiologique et les différents aspects de la cognition et des conduites humaines ne peuvent être conçus de la même manière, car il y a d'importantes différences selon ce qui est pris en compte. Si on admet qu'il existe un niveau cognitif et représentationnel ayant une autonomie celui ci présente plusieurs formes de liaison par rapport à l'action pharmacologique. Plus les aspects cognitifs sont liés aux modalités réactionnelles, à l'humeur, à l'émotion, et plus ils peuvent être modifiés pharmacologiquement. Plus ils sont neutres et abstraits et plus ils sont indépendants de l'action pharmacologique.

Les raisonnement abstraits de type logico-mathématique ne changent pas sons l'action des psychotropes. Ils peuvent être rendus impossibles (abrutissement, coma) ou être facilités (stimulation) mais leur forme reste inchangée. On peut en déduire que la relation entre le niveau neurobiologique et le niveau cognitif a une forme particulière : celle d'un support nécessaire permettant un échappement. En inversant le problème, on pourrait dire que c’est le bon fonctionnement neurobiologique qui permet à une pensée autonome de se déployer.

8. La psychopharmacologie n'a pas d'implication réductionniste

Le paradigme scientifique d'expérimentation en psychopharmacologie n'est pas réductionniste. Il ne nie ni les effets relationnels, ni l'autonomie de la pensée. La preuve en est qu'il utilise des expérimentations en double aveugle qui tiennent compte de ces facteurs en les mettant de côté. C'est une preuve négative, mais une preuve : il est impossible d'ignorer et d'annuler les effets relationnels et symboliques. On s'arrange donc pour les mettre de côté afin de tester spécifiquement l'effet pharmacologique. Dit autrement, l'effet placebo du médicament, qui tient à la relation avec le prescripteur et à la signification accordée à son emploi et à la croyance en ses effets, n'est pas nié par la psychopharmacologie.   

Par ailleurs, on constate que les modifications sur le vécu, l'humeur, le comportement, n'affectent pas nécessairement les contenus idéiques de la pensée qui manifestent ainsi un degré d'autonomie. Si la psychopharmacologie montre d'évidence la dépendance de l'Homme eu égard à son fonctionnement neurophysiologique, elle n'est pas nécessairement réductionniste : elle n'implique pas un déni concernant les facteurs relationnels et n'apporte pas d'argument contre l'existence d'un niveau cognitif et représentationnel ayant un fonctionnement propre.

Certes, il existe une tendance idéologique réductionniste persistante, mais elle n'est pas propre à la psychopathologie (voir les articles : Le réductionnisme et Le paradigme réductionniste appliqué aux sciences humaines). En ce qui concerne la psychiatrie, cette idéologie voudrait réduire le psychiatre à être un technicien de la prescription de psychotropes, le médicament se suffisant à lui-même d’un point de vue thérapeutique. 

Ce point de vue idéologique n'est nullement imposé par la psychopharmacologie en tant que discipline scientifique. D'un point de vue pratique, on peut associer prescription et psychothérapie. On peut aussi faire en sorte que la prescription de psychotropes s'inscrive dans une continuité psychothérapeutique. Pas seulement par la parole (la magie des mots !) mais bien par le transfert sur le médecin prescripteur.  

Conclusion

Les médicaments psychotropes ont des effet clinique constatables. Ces molécules ont des effets sur l'humeur, sur le caractère, sur les comportements avec une assez bonne efficacité. Ils agissent sur le psychisme par le biais de modifications neurobiologiques très complexes. Ils agissent préférentiellement sur un type de neuromédiateurs et de récepteurs, mais il y a toujours des effets en cascade et des rétroactions si bien que l'effet neurochimique global, une fois l'équilibre métabolique atteint, reste inconnu. Le critère d'efficacité est donc avant tout clinique, jugé par des études faites selon une méthodologie précise. 

L’effet des médicaments psychotropes nous apporte un enseignement précieux sur la manière de concevoir l’Homme. Il nous montre que les relations entre le fonctionnement neurobiologique et les différents aspects du comportement et des conduites humaines ne peuvent être pensées de la même manière. Un trouble de l'humeur, un choix de vie, une théorie mathématique, ne peuvent avoir la même relation avec le neurophysiologie cérébrale.  

On constate que des molécules peuvent mettre hors circuit les capacités cognitives et libérer des comportements automatiques, ou au contraire rendre la pensée plus vive et plus alerte. D'où l'idée d'un degré de dépendance des capacités intellectuelles et de jugement par rapport au neurobiologique. Mais d'un autre côté ces substances ont peu d'influence sur le contenu des pensées, en particulier en ce qui concerne la pensée abstraite, qui manifeste par là une certaine indépendance.

 

Bibliographie :

Neyrinck J., Introduction aux réseaux neuronaux, Bruxelles, De Boeck, 2010.

Stahl S.M., Psychopharmacologie essentielle, Paris, Lavoisier, 2010.

Susumu Tonegawa, "Memory Engram Cells have come of age", Neuron, 2015.

 --

Fiche de transparence de l’Agence Française de Sécurité sanitaire des Produits de Santé (http://afssaps.fr/ )